První zmínka o Chomutově pochází z 29. března 1252, kdy Bedřich Načeradec z Chomutova daroval městečko řádu německých rytířů, kteří zde roku 1254 zřídili svou komendu.
Díky působení řádu německých rytířů se město velmi poněmčilo, z čehož pramenilo pořekadlo: „Všude lidé, v Chomutově Němci.“ Původní dřevěné hrazení bylo ve druhé polovině čtrnáctého století vystřídáno hradbami kamennými. Roku 1396 udělil komtur Albrecht z Dubé městu pečeť se znakem.
Němečtí rytíři drželi chomutovské panství do roku 1411, kdy jim je po bitvě u Grunwaldu král Václav IV. (s výjimkou patronátu nad kostely) odňal. Dne 16. března 1421 byl Chomutov oblehnut husity a po dvou dnech obléhání byl dobyt a vypleněn a většina obyvatel povražděna. Poté město střídalo šlechtické majitele; naposledy jimi byli Hasištejnští z Lobkovic, kteří ve městě jako na jednom z prvních míst v Čechách prosazovali tvrdou rekatolizaci (1589 zde byla založena chomutovská jezuitská kolej). Roku 1591 se měšťané proti jezuitům vzbouřili a vyplenili jejich sídlo, za což byli dva z vůdců vzpoury popraveni.
Po odsouzení Jiřího Popela staršího z Lobkovic mu byl roku 1594 Chomutov zkonfiskován Rudolfem II. Roku 1605 se chomutovští vykoupili z poddanství a od té doby byl Chomutov královským městem.
